Раковите заболявания нямат единен механизъм на развитие. При някои тумори злокачественият процес е следствие от нарушения в ранното ембрионално развитие, когато механизмите, управляващи клетъчната диференциация (процесът, при който клетките се делят в специализирани типове с конкретна роля в организма), се провалят.

Сред ключовите регулатори в този процес е протеиновият комплекс PRC2 (polycomb repressive complex 2), чиято дисфункция е свързана с рак на гърдата, простатата, кожата и кръвта.

Ново изследване в сп. Genes & Development разкрива нови данни за функционирането на PRC2 и посочва конкретна уязвима точка в комплекса, върху която биха могли да се разработят нови средства за лечение на рак.

Какво представлява PRC2 и защо е толкова важен за клетката?

PRC2 е епигенетичен регулатор, тоест молекула, която не променя самата ДНК последователност, а определя кои гени се четат от клетката и кои остават заглушени. Комплексът изпълнява тази роля, като добавя химична маркировка (метилова група) към специфична аминокиселина на хистоновия протеин H3, позиция H3K27. Хистоните са протеини, около които е увита ДНК в ядрото на клетките на всички еукариоти (организми, чиито клетки имат оформено ядро). Когато метиловата група се постави върху H3K27, тя блокира съответните гени, не позволявайки им да се експресират.

Тази функция е толкова съществена за живота, че PRC2 се среща в организми от цялото животинско царство. Когато комплексът не действа правилно, клетките не могат да се развиват по предназначение и ембрионалното развитие се нарушава. PRC2 е изграден от няколко свързани белтъка, като най-важен сред тях е EZH2, който взаимодейства пряко с хистоните и поставя върху тях химичните маркировки (структурната част на хистона, достъпна за такива взаимодействия, се означава като „опашка“). Именно мутациите в гена, кодиращ EZH2, са открити при множество злокачествени заболявания, включително агресивни форми на лимфом.

Каква е ролята на SBD домена и защо изненада изследователите?

В структурата на белтъка EZH2 се намира малък участък, известен като SBD (SANT1-binding domain). Дълго време той е смятан за пасивна зона без собствена функция, тоест за такава, която единствено поддържа пространствената конфигурация на комплекса. Криоелектронната микроскопия (cryo-EM) обаче показа, че когато PRC2 се включва и започва да функционира, SBD променя формата си, което подсказа, че тази зона всъщност има роля в регулацията на комплекса.

За да проверят тази хипотеза, изследователите премахнали SBD от комплекса. Резултатите опровергали първоначалното им очакване – PRC2 останал напълно сглобен и без тази зона, което означава, че SBD не е необходим за изграждането на комплекса. Тук обаче дошла втората, много по-значима изненада – без SBD комплексът изцяло загубил възможността да метилира хистона H3K27. С други думи, заглушаващите маркировки върху определени гени вече не се поставяли и тези гени оставали активни, когато не трябва. Тъй като EZH2 не можел да разпространява маркировките в генома, регулацията на генната експресия се нарушила. SBD се оказал не пасивен структурен елемент, а функционално необходим за действието на целия комплекс.

Открива ли се нов подход в лечението на рак чрез SBD?

Тези резултати са особено важни при лечението на рак. Когато изследователите премахнали SBD от клетки с агресивен лимфом, предизвикан от мутация в гена, кодиращ EZH2, туморните клетки спрели да се делят. Освен това генната експресия в тях се нормализирала до степен, съпоставима с резултатите от лечение с утвърдени препарати, прилагани при лимфом. Това показва, че SBD е слабото място на комплекса и че блокирането му би могло да залегне в основата на нови средства за лечение на рак.

Досегашните средства за лечение на рак, насочени към EZH2, действат върху активния център на белтъка, където се извършва самото метилиране. Откритието, че SBD е също толкова важен за функцията на комплекса, разкрива нова точка на въздействие, която до момента не е разглеждана като терапевтична цел. Мястото, където SBD се свързва с останалите части на PRC2, е структурно достъпно за блокиране, за разлика от активния център на белтъка.

В по-широк план изследването потвърждава, че епигенетичните регулатори играят централна роля в туморогенезата (процеса на образуване на тумори) и подкрепя нарастващия интерес към лечение, насочено към конкретни взаимодействия между белтъци, а не към общи клетъчни процеси. Колкото по-добре е изяснено как функционира протеиновият комплекс PRC2 на молекулно ниво, толкова по-голяма е вероятността тези знания да намерят приложение в разработването на по-прецизни средства за лечение на рак.